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Nach der Volksschule lernte Lyko anfänglich Fernmeldehandwerker, doch dann brach er die Lehre ab und begann, Musik zu machen. Lyko trat der Polit-Punk-Band B1 als Sänger bei und lernte dort einen Teil des späteren „Affentheaters“ kennen. Nachdem er die Band verlassen hatte, beschloss Lyko, Schauspieler zu werden. So trat er gelegentlich im Duisburger Eschhaus-Theater auf. Letztendlich entschloss er sich, Komiker zu werden, und gründete das Musiktheater „NIC“ (Nonsens Improvisation Co.). Dort entstand aus einer Verlegenheitssituation heraus mit der Rauchernummer das erste Stück des späteren „Affentheaters“. Nachdem sich das Musiktheater „NIC“ aufgelöst hatte, trat er für ein paar Nummern bei einem anderen Musiktheater in Mülheim an der Ruhr mit Helge Schneider auf. Doch da beide nicht harmonierten, verließ Lyko Mülheim und trat zusammen mit ein paar Bekannten im Januar 1988 beim Solidaritätsfest auf der Essener Zeche Carl auf, wo er mit Angehörigen der Urbesetzung des späteren „Affentheaters“ einige Sketche und Musikstücke aufführte. Die Urbesetzung des „Affentheaters“ bestand damals aus Susanne Betancor, Uwe Lyko, Kalle Mews und Martin Breuer sowie aus Sigi Domke. Noch 1988 schuf Lyko seine erfolgreichste Figur Herbert Knebel und gründete die Komikergruppe Herbert Knebels Affentheater.

Nach dem Wegfall von Susanne Betancor und Kalle Mews wurde Detlef Hinze in die Gruppe geholt. Die Position Betancors wurde nicht wieder besetzt. Nachdem Sigi Domke 1992 das „Affentheater“ verlassen hatte, wurde der gebürtige Ostfriese https://de.wikipedia.org/wiki/Sigi_Domke geholt. [2] Seit diesem Zeitpunkt werden im „Affentheater“ folgende Positionen und Rollen besetzt: Uwe Lyko („Herbert Knebel“, Autor/Gesang/Gitarre/Trompete), Martin Breuer („Ernst Pichel“, Autor/Bass/Saxophon), Detlef Hinze (Schlagzeug) und Georg Göbel-Jakobi (Gitarre). 1993 entwickelte Detlef Hinze den Charakter „der Trainer“ und 1995 folgte Georg Göbel-Jakobi mit seinem Charakter des „Ozzi Ostermann“.

Daneben spielt Lyko Solo-Auftritte, musikalisch unterstützt von „Affentheater-Mitglied“ Georg Göbel-Jakobi.

In der Radiosendung U­Punkt auf WDR 2 hatte er lange einen festen Platz. Seit 1996 gehört er in seiner Rolle als Herbert Knebel zur Stammbesatzung der Kabarett-Fernsehsendung "Mitternachtsspitzen".

Lyko spielte zudem an der Seite von Wilfried Schmickler in den "Mitternachtsspitzen" regelmäßig in der Parodie "Loki und Smoky" die Rolle des Altbundeskanzlers Helmut Schmidt. Seit dem Tod von Loki Schmidt 2010 tritt er mit Schmickler in der Reihe Überschätzte "Paare der Weltgeschichte" in verschiedenen Rollen (z. B. als Die Geissens, Angela Merkel und Joachim Sauer sowie bis zu dessen Tod immer noch als Helmut Schmidt) auf. Nachdem 2015 Helmut Schmidt verstorben war, wurde am Ende des Jahres eine weitere Folge der Rubrik mit "Loki und Smoky im Himmel" ausgestrahlt.

Zu sehen war Uwe Lyko kurz im Abspann des Films "Was nicht passt, wird passend gemacht" von Peter Thorwarth als Rollstuhl fahrender „Opa“ des Lehrerehepaars, der über das zu klein geratene Bad nörgelt. In Helge Schneiders "Texas" ist er als Galgenarbeiter zu sehen.

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